物質學院高得偉課題組實現1,3-立體中心的雙硼酸酯的不對稱合成

發布時間2024-01-17文章來源 物質科學與技術學院作者責任編輯劉玥

近日,上??萍即髮W物質科學與技術學院高得偉課題組實現了鏈狀、非連續1,3-立體中心的1,2-雙硼酸酯的不對稱合成。該工作解決了親核試劑遠離手性環境時構建非連續手性中心的難題,發展了偕二硼酸酯新的不對稱催化反應模式,避免了兩種經典陰離子中間體所導致的副產物生成。相關成果發表于國際化學領域代表期刊《德國應用化學》(Angewandte Chemie International Edition。

藥物與生物活性分子中普遍存在鏈狀、非連續的1,3-立體中心,例如降血脂藥物Rosuvastatin及降血壓藥物Aliskiren均含有該類手性骨架,但是圍繞該類立體中心的直接構建一直進展緩慢(圖1a)。近年來,不對稱催化特別是利用協同催化策略在構建1,2-連續手性中心方面取得了長足進展。該反應往往利用有機小分子催化劑或Lewis酸催化劑控制親核試劑的進攻方向,同時利用過渡金屬和手性配體調控親電試劑的立體選擇性,高效構建四個立體異構體。但如果親核試劑沒有與有機小分子催化劑或者Lewis酸作用的位點時,通過單一催化劑調控立體選擇性特別是非對映選擇性往往十分困難。更為挑戰的是,由于親核試劑遠離金屬和配體誘導的手性環境,構建1,3-非連續手性中心往往非常困難。


圖1. 含有1,3-立體生成中心的代表性藥物分子和偕二硼經典反應模式


偕二硼酸酯是合成化學中重要的轉化砌塊,可以通過交叉偶聯、氧化、自由基反應等轉化為重要的目標官能團。迄今為止,偕二硼酸酯在不對稱催化反應中有兩種經典的反應模式,主要通過兩個關鍵的中間體發生反應:即α-硼烷基和偕二硼烷基陰離子(圖1b)。例如:偕二硼酸酯與過渡金屬發生轉金屬化產生α-硼烷基陰離子中間體,隨后可被親電試劑捕獲,生成手性有機硼化物;在堿的協助下生成偕二硼烷基陰離子,與親電試劑進行立體選擇性轉化,從而構建一系列手性有機硼酸酯。發展偕二硼酸酯新的不對稱催化反應模式,將極大地拓展該類化合物在手性化學中的應用空間。

上??萍即髮W高得偉課題組致力于有機硼介導的新反應和新機制以及含硼藥物化學的研究。本研究中,該課題組發展了一種高效合成具有高化學、區域、對映和非對映選擇性的鏈狀、非連續1,3-立體中心的1,2-雙硼酸酯。值得一提的是,該工作突破了偕二硼酸酯在不對稱催化反應中固有的反應模式,為構建非連續手性中心提供了新的思路。同時進一步拓展了單取代和雙取代偕二硼烷在不對稱反應中的化學轉化空間,DFT計算闡明了高對映和非對映選擇性的起源問題。此外,基于1,2-雙硼酸酯中烯烴和含硼單元的多樣性轉化,進一步證明了該類骨架在后期官能團化轉化方面的優勢(圖2)。


圖2. 基于偕二硼催化反應模式創新構建含1,3-立體中心的1,2-雙硼酸酯

 

高得偉課題組博士研究生蔣夏敏為論文的第一作者,高得偉教授為通訊作者,上??萍即髮W為唯一通訊單位。

論文標題:Asymmetric Synthesis of Chiral 1,2-Bis(Boronic) Esters Featuring Acyclic, Non-Adjacent 1,3-Stereocenters

論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202318441