生命學院戚煒課題組發現表觀遺傳藥物治療淋巴瘤新機制

發布時間2024-01-19文章來源 生命科學與技術學院作者責任編輯劉玥

1月17日,上??萍即髮W生命科學與技術學院戚煒課題組在學術期刊Advanced Science上在線發表題為“BMP-ACVR1 Axis is Critical for Efficacy of PRC2 Inhibitors in B-Cell Lymphoma” 的研究論文,闡明了PRC2抑制藥物通過激活BMP-ACVR1通路抑制B細胞淋巴瘤生長的新機理。

多梳抑制復合物2(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)是組蛋白甲基轉移酶,介導組蛋白H3第27位賴氨酸的甲基化修飾(H3K27me1/2/3),在癌癥相關基因異常沉默中起到非常重要的作用。PRC2的催化亞基EZH2可發生功能激活型點突變(EZH2Y641F等),是促進B細胞淋巴瘤發生的重要因素,在彌散性大B淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)和濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)中多發。盡管PRC2抑制劑他澤司他(Tazemetostat)已經上市并用于淋巴瘤的治療,但對其藥理機制缺乏系統的闡釋。

戚煒課題組長期研究表觀遺傳蛋白機器PRC2在腫瘤及其他重大疾病中的病理機制和功能, 并進行創新藥物研發。前期已報道PRC2抑制劑在腫瘤中激活天然免疫的機制和功能,參與研發了通過EED結合抑制PRC2的小分子化合物MAK683和HJM353。本研究通過全基因組CRISPR-Cas9篩選,與轉錄組RNA-seq和染色質免疫沉淀ChIP-seq進行整合數據分析,發現PRC2抑制劑通過激活BMP-ACVR1信號通路抑制B細胞淋巴瘤。

研究發現,在B細胞淋巴瘤BMP6、BMP7ACVR1基因的啟動子區中,PRC2可修飾染色質H3K27me3抑制其表達。而抑制PRC2,能夠上調這些基因并且激活BMP-ACVR1信號通路。該機制在多個淋巴瘤細胞和移植瘤模型中均得到了驗證。BMP-ACVR1信號通路的激活,可通過促進細胞凋亡、抑制細胞增殖、阻滯細胞周期、促進細胞分化等機理,發揮對抗B細胞淋巴瘤的作用。ACVR1抑制劑或者ACVR1敲除顯著阻抑BMP-ACVR1信號通路的激活,削弱PRC2抑制劑抗淋巴瘤的作用。BMP6、BMP7ACVR1的高表達有利于B細胞淋巴瘤患者的預后。

在臨床實踐中,目前還沒有指導他澤司他等PRC2抑制劑藥物的生物標志物,這限制其臨床應用。本研究提示BMP-ACVR1信號通路可以作為指導PRC2抑制劑用藥的生物標志物,有著重要的轉化和臨床治療指導意義。


. PRC2抑制劑通過激活BMP-ACVR1信號通路抑制腫瘤的生長的模式圖

 

上??萍即髮W常任副教授戚煒為通訊作者,上科大戚煒課題組畢業博士生、現博士后劉東東以及前助理研究員李真為共同第一作者,上??萍即髮W為第一完成單位。上科大張力燁研究員參與合作,上科大分子細胞平臺、分子影像平臺、實驗動物平臺和超算中心對本文提供了技術幫助。

論文鏈接https://doi.org/10.1002/advs.202306499